繞開(kāi)研制艾滋病疫苗最大障礙的方法或許不遠了。艾滋病病毒之所以能戰勝候選疫苗以及人體自身防線(xiàn)，是因為它變異得非?？?，從而躲避免疫反應。十年前，一些研究人員著(zhù)手研究一種有著(zhù)根本上區別的疫苗研發(fā)策略：如何“哄騙”免疫系統制造一類(lèi)罕見(jiàn)而強大的廣泛中和抗體（bNAb），其能消滅幾乎每一個(gè)艾滋病病毒的變種。如今，3個(gè)不同的小組已朝著(zhù)這個(gè)目標邁出了至關(guān)重要的步伐。

很多被艾滋病病毒感染的人會(huì )天然地產(chǎn)生bNAb，但它們通常在最初感染的數年后才出現。這意味著(zhù)它們在幫助抑制病毒方面幾乎起不到作用。不過(guò)，一些在猴子身上開(kāi)展的試驗已經(jīng)證實(shí)，向未感染猴子體內注射bNAb能阻止其感染艾滋病病毒。近日，在兩篇在線(xiàn)發(fā)表于《科學(xué)》和一篇發(fā)表于《細胞》雜志的文章中，研究人員描述了在激發(fā)免疫系統制造bNAb的兩種不同方法上取得的進(jìn)展。

盡管沒(méi)有一種方法將直接促成艾滋病疫苗的研制，但它們極大地提升了信心：使正確的病毒片段（免疫原）以正確的順序排列，能引導產(chǎn)生抗體的B細胞走上分泌這些全能型免疫系統分子的路徑。“我們真的開(kāi)始看到，合理的疫苗設計能發(fā)揮作用。”位于美國加州圣地亞哥的斯克里普斯研究所免疫學(xué)家Dennis Burton表示。他也是在線(xiàn)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的兩項研究的共同作者。

所有3項研究都試圖逆轉B細胞成熟的部分過(guò)程，因為該過(guò)程在罕見(jiàn)情況下會(huì )收獲能產(chǎn)生艾滋病病毒bNAb的細胞。在一篇發(fā)表于《科學(xué)》的文章中，由來(lái)自斯克里普斯研究所的David Nemazee和William Schief領(lǐng)導的團隊描述了如何利用特制的艾滋病病毒表面蛋白gp120片段推動(dòng)成熟過(guò)程。兩年前，他們在《科學(xué)》雜志上首次描述了這一理念。最新研究表明，這種納米粒子確實(shí)能綁定到生殖系B細胞上，并使后者走上能夠分泌具有指示bNAb特征抗體的成熟細胞之路。

抗體是一種Y形蛋白，在Y的每個(gè)“手臂”上都擁有被稱(chēng)為重鏈和輕鏈的部分。在從被感染者體內分離出的艾滋病病毒bNAb中，輕鏈的一個(gè)特定區域非常短。納米粒子的免疫原會(huì )導致?lián)碛锌s短了的輕鏈區域的抗體出現100多倍的增加。“這個(gè)消息令人振奮。”國立衛生研究院疫苗研發(fā)中心主任John Mascola表示，沒(méi)想到會(huì )出現這種結果。Schief表示，他的團隊目前想研發(fā)一種不同的免疫原，以期給予一劑強化注射后，能在重鏈引發(fā)像bNAb一樣的特征。

另外兩篇文章的成果顯示，另一種艾滋病病毒蛋白復合體或許能“誘騙”已經(jīng)在制造bNAb的B細胞產(chǎn)生更多潛在版本的抗體。這種正在考慮的粒子是密布于艾滋病病毒表面的3種gp120蛋白的復合物。在其“天然的”形式下研究這種三聚物是一項巨大挑戰，因為它在沒(méi)有附著(zhù)在病毒粒子上時(shí)便會(huì )分開(kāi)。不過(guò)，來(lái)自紐約威爾康乃爾醫學(xué)院的John Moore已經(jīng)知曉了如何使類(lèi)似天然形式的三聚物保持穩定?，F在，Moore、同樣來(lái)自威爾康乃爾醫學(xué)院的Rogier Sanders和一個(gè)龐大的合作者團隊將這些天然三聚物注射進(jìn)兔子和猴子體內。正如他們在《科學(xué)》雜志上所報告的，由天然三聚物引發(fā)的抗體是有效的，而且至少在試管中消滅了艾滋病病毒的一個(gè)頑強分離物。不過(guò)，這項測試在其他實(shí)驗室制造的三聚物中失敗了。

下一步將研究首先注射一種不同的免疫原啟動(dòng)B細胞成熟過(guò)程然后注射三聚物是否會(huì )產(chǎn)生適用廣泛且有效的抗體。發(fā)表于《細胞》雜志的文章顯示，此類(lèi)組合拳是有可能的。紐約洛克菲勒大學(xué)Michel Nussenzweig實(shí)驗室培育出B細胞基因重組的小鼠，生成了表現出一些bNAb特征的抗體，而這和初始免疫原可能會(huì )做的事情類(lèi)似。通過(guò)和Moore、Sanders、Schief合作，Nussenzweig發(fā)現，三聚物隨后刺激B細胞產(chǎn)生了仍然擁有更多bNAb特征的抗體。

Mascola表示，最終gp120納米粒子可能會(huì )充當最初的“引子”注射劑，督促正確的生殖系B細胞采取行動(dòng)。隨后可能給予一劑天然三聚物的注射作為進(jìn)一步的強化。“一種成功的疫苗研制方法將既需要正確的生殖系信號，又要在某個(gè)時(shí)刻給予一些種類(lèi)的三聚物免疫原使抗體成熟。”Mascola說(shuō)，它們形成了一個(gè)平臺的兩部分。

還有，仍然沒(méi)有人知道哪些免疫原能指引產(chǎn)生bNAb的B細胞完成這些艱難的步驟。“你不得不面對現實(shí)：并沒(méi)有研制艾滋病疫苗的捷徑。”Mascola說(shuō)，“但我們應當重視所獲得的任何成功，并且更好地前行。”

閱讀：  2015-06-30 08:59:03